Scutellaria baicalensis, daudzgadīgs lakstaugs, kas pieder pie Lamiaceae dzimtas Scutellaria ģints, ir tradicionāls un plaši izmantots ķīniešu ārstniecības augs, kas pirmo reizi reģistrēts *Shennong Bencao Jing* (Shennong's Classic of Materia Medica). Tam piemīt klasisks efekts, piemēram, karstuma un mitruma izžūšana, uguns attīrīšana un detoksikācija, asiņošanas apturēšana un augļa nomierināšana. Mūsdienu farmakoloģiskie pētījumi ir apstiprinājuši, ka Scutellaria baicalensis galvenās aktīvās vielas ir flavonoīdi, starp kuriem baikalīnam un baikaleīnam ir visaugstākais saturs, spēcīgākā aktivitāte un tie ir visplašāk pētīti. Baicaleīns ir baikalīna aglikons; abas var savstarpēji pārveidoties in vivo, demonstrējot ļoti pārklājošas farmakoloģiskās aktivitātes, bet būtiskas atšķirības intensitātē un mērķa vietās. Pēdējos gados, attīstoties molekulārajai bioloģijai, signālu ceļu sekvencēšanai un molekulārās dokstacijas tehnoloģijai, ir padziļinājusies izpratne par baikalīna un baikaleīna farmakoloģisko iedarbību un molekulārajiem mehānismiem. To daudzdimensionālās farmakoloģiskās aktivitātes, tostarp pretiekaisuma, antioksidanta, pretaudzēju, neiroprotektīvā, pretvīrusu un orgānu -aizsardzības iedarbība, ir pakāpeniski apstiprinātas, sniedzot stabilu teorētisko atbalstu to klīniskajam pielietojumam un jaunu zāļu izstrādei. Šajā rakstā ir sistemātiski apskatīti jaunākie pētījumu rezultāti, apkopoti galvenie farmakoloģiskie efekti, molekulārie mehānismi un gan baikalīna, gan skutelarīna pašreizējais pētniecības statuss, kā arī analizēti pašreizējie pētījumu ierobežojumi, sniedzot atsauci turpmākiem fundamentālajiem pētījumiem un klīniskajam tulkojumam.
1. Materiāla bāze un vielmaiņas raksturlielumi in vivo
Baicalīns ir visizplatītākais flavonoīdu glikozīds Scutellaria baicalensis ar ķīmisko struktūru 5,6-dihidroksi-7-O-glikuronskābes flavonoīds. Tam ir slikta šķīdība ūdenī un ārkārtīgi zema šķīdība lipīdos, kā rezultātā ir zema perorālā biopieejamība. Baicaleīns ir baikalīna aglikona forma pēc glikuronskābes atdalīšanas. Tā lipīdu šķīdība ir ievērojami uzlabota, ļaujot tai vieglāk iekļūt šūnu membrānās, hematoencefālisko barjerā un citās bioloģiskās membrānas struktūrās, kā rezultātā in vivo absorbcijas efektivitāte ir augstāka nekā baikalinam.
Šo divu zāļu metabolisms ir cieši saistīts: pēc perorālas lietošanas baikalīnu nevar tieši absorbēt tievajās zarnās. Tas ir jāhidrolizē par baikaleīnu ar zarnu floras -glikuronidāzi. Pēc uzsūkšanās asinsritē daļa baikaleīna var atkārtoti-konjugēties ar glikuronskābi, pārvēršoties atpakaļ par baikalīnu un metilētiem metabolītiem, cirkulējot un iedarbojoties. Šis unikālais vielmaiņas transformācijas režīms nosaka abu zāļu sinerģisko un atšķirīgo iedarbību in vivo. Salīdzinot ar baikalīnu, baikaleīnam ir ātrāks darbības sākums un plašāks sadalījums audos, savukārt baikalīnam ir garāks metaboliskais pusperiods{6}} un ilgāka iedarbība. Abiem ir arī dabiskām zālēm raksturīgās zemas toksicitātes un zemas zāļu rezistences priekšrocības.
2. Galvenās farmakoloģiskās iedarbības un molekulārie mehānismi
2.1. Pretiekaisuma un antioksidanta iedarbība
Iekaisums un oksidatīvais stress ir galvenie faktori, kas izraisa lielāko daļu hronisku slimību, orgānu bojājumu un audzēju attīstību organismā. Tie ir arī baikalīna un baikaleīna galvenie farmakoloģiskie mērķi. Abi var sinerģiski inhibēt iekaisumu un izvadīt skābekļa brīvos radikāļus, izmantojot vairākus ceļus, un baikaleīnam ir ievērojami spēcīgāka antioksidanta un pretiekaisuma iedarbība nekā baikalīnam.
Kas attiecas uz -pretiekaisuma mehānismu, abi galvenokārt ir vērsti uz klasisko TLR4/NF-κB iekaisuma signalizācijas ceļu, kavējot ceļa aktivāciju, ko izraisa iekaisuma stimuli, piemēram, lipopolisaharīds (LPS), samazinot pakārtoto pro-iekaisuma faktoru, piemēram, audzēja nekrozes faktora{{{4}u-kin-TNF{{4}u-1}, ), un interleikīnu-6 (IL-6), un vienlaikus kavē inducējamās slāpekļa oksīda sintāzes (iNOS) ekspresiju, samazinot iekaisuma mediatora slāpekļa oksīda sintēzi, tādējādi bloķējot iekaisuma kaskādes reakciju tās avotā. Turklāt baikalīns var īpaši inhibēt p38 MAPK / cPLA2 signalizācijas ceļu, samazinot iekaisuma infiltrāciju smadzeņu, aknu un nieru audos un efektīvi mazinot vietējo audu tūsku un bojājumus.
Tās antioksidantu mehānisms galvenokārt balstās uz divkāršu ceļu: tiešu reaktīvo skābekļa sugu (ROS) attīrīšanu un endogēnās antioksidantu sistēmas aktivizēšanu. Abi var tieši noņemt organismā uzkrāto ROS pārpalikumu, samazinot oksidatīvā stresa bojājumus šūnu membrānās, DNS un olbaltumvielās; vienlaikus tas pārregulē hēma oksigenāzes-1 (HO-1) antioksidanta proteīna ekspresiju, uzlabo endogēno antioksidantu, piemēram, superoksīda dismutāzes un glutationa, aktivitāti, stiprina organisma antioksidantu spēju un uztur šūnu redoksu homeostāzi.
2.2. Pretaudzēju iedarbība
Pēdējos gados veiktie preklīniskie pētījumi ir apstiprinājuši, ka baikalīnam un baikaleīnam ir nozīmīga inhibējoša iedarbība uz dažādām audzēju šūnām, tostarp plaušu vēzi, krūts vēzi, resnās zarnas vēzi un ādas vēzi. Tie iedarbojas pret audzēju, izmantojot vairākus ceļus, piemēram, iejaucoties audzēja šūnu proliferācijā, apoptozē, invāzijā un metastāzēs, angioģenēzē un regulējot audzēja mikrovidi, bez būtiskas toksicitātes normālām šūnām. Salīdzinot ar tradicionālajām ķīmijterapijas zālēm, tām piemīt augsta selektivitāte un zema toksicitāte.
Kas attiecas uz audzēja proliferācijas kavēšanu un apoptozes indukciju, abi var apturēt audzēja šūnu šūnu ciklu, apturot resnās zarnas vēža šūnas un krūts vēža šūnas S fāzē un G2 / M fāzē, kavējot patoloģisku šūnu dalīšanos un proliferāciju. Vienlaikus tie aktivizē mitohondriju apoptozes ceļu, paaugstinot pro-apoptotiskā proteīna Bax ekspresiju un pazeminot anti-apoptotiskā proteīna Bcl-2 ekspresiju, aktivizējot kaspāzes-3/9 apoptotiskās proteāzes un izraisot audzēja šūnu ieprogrammētu šūnu nāvi. Turklāt baikaleīns var mērķēt un inhibēt 12-lipoksigenāzes (12-LOX) aktivitāti, samazināt audzēju veicinošā metabolīta 12(S)-HETE veidošanos un bloķēt audzēja šūnu proliferācijas signāla pārraidi.
Inhibējot audzēja invāziju un metastāzes, abas zāles var pazemināt matricas metaloproteināžu MMP-2 un MMP-9 ekspresiju, kavēt audzēja šūnu bazālās membrānas un ekstracelulārās matricas degradāciju un bloķēt epitēlija-mezenhimālās pārejas (EMT) procesu, tādējādi kavējot audzēja šūnu metastāžu un attālo invāziju. Audzēja angiogēzes regulēšanā tie ir vērsti uz VEGF/VEGFR2 signalizācijas asi, samazina hipoksijas izraisītā faktora HIF-1 stabilitāti, kavē audzēja angiogēzi, pārtrauc barības vielu piegādi audzēja šūnām un nomāc audzēja augšanu.
Audzēja mikrovides regulēšanā abas zāles var modulēt ar audzēju -saistīto imūnšūnu un stromas šūnu darbību, veicināt CD8⁺ T šūnu infiltrāciju audzēja audos, samazināt PD-L1 ekspresiju audzēja šūnās un apgriezt audzēja imūnsistēmu; vienlaikus tie kavē ar audzēju saistītu fibroblastu (CAF) patoloģisku aktivāciju, uzlabo audzēja mikrovides imūnsupresīvo stāvokli un pastiprina organisma pretvēža imūnreakciju. Turklāt abas zāles var inhibēt patoloģisku audzēja šūnu vielmaiņu un iedarboties uz audzēju nomācošu iedarbību, regulējot klasiskos audzēja signalizācijas ceļus, piemēram, PI3K/AKT/mTOR un STAT3.
2.3. Neiroprotektīva iedarbība
Baikalīns un baikaleīns var iekļūt asins{0}}smadzeņu barjerā un tiem ir laba aizsargājoša un atjaunojoša iedarbība pret neiroloģiskām slimībām, piemēram, išēmisku insultu, Alcheimera slimību un Parkinsona slimību. To galvenie mehānismi ir cieši saistīti ar pret-iekaisumu, anti-oksidāciju, neironu apoptozes kavēšanu un nervu mikrocirkulācijas uzlabošanu.
Smadzeņu išēmijas-reperfūzijas bojājumu gadījumā abi var inhibēt oksidatīvo stresu un iekaisuma reakcijas pēc smadzeņu išēmijas-reperfūzijas, samazināt smadzeņu audu ūdens saturu un infarkta zonu, kavēt neironu apoptozi un uzlabot smadzeņu mikrocirkulāciju un neiroloģisko funkciju deficītu. Neirodeģeneratīvām slimībām baicaleīns var samazināt neironu bojājumus, ko izraisa iekaisuma faktori, inhibējot cPLA2 mediētas neiroiekaisuma reakcijas; tas arī regulē holīnerģisko sistēmu smadzenēs, kavē acetilholīnesterāzes aktivitāti, paaugstina acetilholīna līmeni smadzenēs, uzlabo mācīšanās un atmiņas funkciju, kā arī aizkavē neironu deģeneratīvas izmaiņas. Turklāt abi var regulēt centrālās nervu sistēmas redox līdzsvaru, samazināt neironu bojājumus, ko izraisa ROS uzkrāšanās, un tiem ir noteikta iejaukšanās ietekme uz hronisku smadzeņu traumu un neiropātiskām sāpēm.
2.4. Pretvīrusu iedarbība
Abiem ir nozīmīga inhibējoša iedarbība pret dažādiem RNS un DNS vīrusiem, īpaši koronavīrusiem, gripas vīrusiem un B hepatīta vīrusiem, kas ir plaši pētīti. To pretvīrusu iedarbība galvenokārt tiek īstenota, izmantojot trīs veidu pieeju: vīrusu invāzijas bloķēšana, vīrusa replikācijas kavēšana un saimnieka imūnās atbildes regulēšana.
Attiecībā uz jauno koronavīrusu (SARS-CoV-2) in vitro eksperimenti ir apstiprinājuši, ka baikalīns var izveidot ūdeņraža saiti ar vīrusa S proteīnu Gln498 vietā, bloķējot S proteīna saistīšanos ar saimnieka ACE2 receptoru ar IC₅₀ 37,24 μM; baikalīns samazina vīrusu adsorbciju un invāziju, samazinot saimniekšūnu ACE2 ekspresiju ar IC₅₀ 109,6 μM. Vienlaikus abi var kavēt galveno vīrusu replikācijas enzīmu aktivitāti, bloķēt vīrusa gēnu transkripciju un montāžu, samazināt vīrusu slodzi un nomākt vīrusu infekcijas izraisīto iekaisuma vētru, tādējādi atvieglojot plaušu audu bojājumus. Pret gripas vīrusiem un B hepatīta vīrusiem abi var inhibēt vīrusu nukleīnskābju replikāciju un proteīnu ekspresiju, bloķēt vīrusa replikācijas ciklu un vienlaikus regulēt organisma imūno funkciju, uzlabojot vīrusu klīrensu.
2.5. Vairāk{1}}orgānu aizsardzības efekti
2.5.1. Aknu aizsardzība
Baikalīnam un baikaleīnam ir aizsargājoša iedarbība pret ķīmiski izraisītiem aknu bojājumiem, alkohola izraisītiem aknu bojājumiem, bez-alkoholisko taukainu aknu slimību un aknu fibrozi. To mehānismi ietver aknu iekaisuma un oksidatīvā stresa inhibēšanu, aknu darbības rādītāju, piemēram, transamināžu un bilirubīna, samazināšanu; kavējot aknu zvaigžņu šūnu aktivāciju, samazinot kolagēna nogulsnēšanos un aizkavējot aknu fibrozes progresēšanu; un vienlaikus regulējot aknu lipīdu metabolismu, samazinot lipīdu uzkrāšanos hepatocītos un uzlabojot taukaino aknu patoloģiskos bojājumus.
2.5.2. Sirds un asinsvadu aizsardzība
Gan baikalīns, gan baikaleīns var aizsargāt asinsvadu endotēlija integritāti un uzlabot asinsvadu endotēlija darbību, izmantojot antioksidantus, pretiekaisuma, pretiekaisuma un asinsvadu endotēlija šūnu apoptozes efektus; tie arī regulē lipīdu metabolismu, kavē patoloģisku trombocītu agregāciju un samazina aterosklerozes risku. Turklāt tie var regulēt miokarda šūnu kalcija homeostāzi, samazināt miokarda išēmijas-reperfūzijas bojājumus un uzlabot miokarda saraušanās funkciju, parādot iespējamo intervences vērtību sirds un asinsvadu slimību, piemēram, hipertensijas un koronāro sirds slimību, gadījumā.
2.5.3. Nieru aizsardzība
Inhibējot TLR4/NF-κB-mediētās iekaisuma reakcijas un oksidatīvo stresu nieru audos, baikalīns un skutelarīns samazina nieru kanāliņu epitēlija šūnu bojājumus, samazina olbaltumvielu izdalīšanos urīnā un uzlabo nieru darbību, tiem ir ievērojama aizsargājoša iedarbība pret zāļu-izraisītiem nieru bojājumiem un citiem nieru bojājumiem, diabētiskiem nieru bojājumiem, nieru slimībām.
3 Pētījumu ierobežojumi un esošās problēmas
Lai gan farmakoloģiskie pētījumi par baikalīnu un skutelarīnu ir izveidojuši salīdzinoši pilnīgu sistēmu, vairāki trūkumi joprojām kavē to klīnisko tulkošanu. Pirmkārt, pastāv nesaikne starp fundamentālo pētījumu un klīnisko pielietojumu. Esošie pētījumi galvenokārt ir in vitro šūnu eksperimenti un dzīvnieku modeļu eksperimenti, kuriem trūkst liela-mēroga, daudzcentru, ilgtermiņa- randomizētu kontrolētu klīnisku pētījumu. Trūkst sistemātisku datu par šo divu zāļu klīnisko devu, ievadīšanas metodi, efektivitātes ilgumu un ilgtermiņa drošību. Otrkārt, pētījumi par to darbības mehānismiem nav pietiekami-padziļināti. Lielākā daļa pētījumu koncentrējas uz klasiskajiem signalizācijas ceļiem, un ir ierobežoti pētījumi par jauniem mērķiem, piemēram, nekodējošās RNS regulēšana, zarnu mikrobiota un epigenētika. Turklāt to sinerģisko un diferenciālo efektu molekulārie mehānismi nav pilnībā noskaidroti. Treškārt, formulējumiem ir būtiski trūkumi. Baicalīnam ir slikta šķīdība ūdenī un lipīdos, savukārt baikaleīns tiek ātri metabolizēts in vivo ar īsu pussabrukšanas periodu. Esošiem iekšķīgi lietojamiem preparātiem ir zema biopieejamība, un trūkst jaunu, ļoti efektīvu, mērķtiecīgu un ilgstošas darbības zāļu formu. Ceturtkārt, devas{18}}iedarbības attiecība nav skaidra. Trūkst sistemātisku pētījumu par abu farmakoloģiskās aktivitātes un toksicitātes atšķirībām dažādās devās un dozēšanas ciklos, tāpēc ir grūti noteikt precīzu klīnisko medikamentu.
4 Pētniecības perspektīvas
Padziļinoties mūsdienu pētījumiem par dabīgām zālēm, baikalīna un baicaleīna farmakoloģiskās priekšrocības, kas ir daudz-mērķtiecīgas un zemas-toksicitātes, kļūst arvien pamanāmākas, un tām ir plašas perspektīvas jaunu zāļu izstrādei un klīniskai pielietošanai. Turpmākie pētījumi var koncentrēties uz četriem virzieniem: Pirmkārt, veikt standartizētus klīniskos pētījumus, lai noteiktu optimālo devu, ievadīšanas režīmu un drošības sliekšņus abām zālēm dažādu slimību ārstēšanā, veicinot fundamentālo pētījumu atziņu pārvēršanu klīniskos pielietojumos; otrkārt, izmantojiet multi-omikas tehnoloģijas, molekulāro dokstaciju, gēnu rediģēšanu un citas metodes, lai padziļināti izpētītu abu zāļu jaunus mērķus un signālu ceļus, noskaidrotu to darbības atšķirības un sinerģiskos mehānismus; treškārt, optimizēt formulēšanas procesus, izstrādājot jaunus mērķtiecīgus preparātus, piemēram, nano-formulas, liposomas un mikrosfēras, lai uzlabotu to šķīdību un biopieejamību, uzlabojot mērķtiecīgas terapijas efektivitāti; ceturtkārt, izpētīt abu zāļu kombinētās zāļu shēmas, precizējot to sinerģisko iedarbību un toksicitātes samazināšanas mehānismus ar ķīmijterapijas zālēm, pretiekaisuma līdzekļiem un pretvīrusu zālēm, nodrošinot jaunas stratēģijas klīniskai kombinētai ārstēšanai.
5 Secinājums
Baikalīns un baikaleīns kā Scutellaria baicalensis galvenie aktīvie komponenti ir kļuvuši par aktuālām tēmām dabisko zāļu izpētē to daudzo farmakoloģisko aktivitāšu dēļ, tostarp pret-iekaisuma, antioksidanta, pretaudzēju, neiroprotektīvas, pretvīrusu un daudzu{1}}orgānu aizsardzības aktivitāšu dēļ. Regulējot vairākus signalizācijas ceļus un iejaucoties vairākos galvenajos slimības attīstības posmos, tiem ir daudz-mērķa, plaša- spektra un zemas-toksicitātes farmakoloģiskās īpašības. Lai gan pašreizējie pētījumi joprojām saskaras ar tādām problēmām kā nepietiekami klīniskie pierādījumi, aizkavēta formulējuma optimizācija un neatbilstoša mehānismu izpēte, šo divu vielu darbības mehānismi tiks pakāpeniski uzlaboti, nepārtraukti pilnveidojot modernās farmakoloģiskās pētniecības metodes. To pielietojuma potenciāls tādās jomās kā hronisku slimību profilakse un kontrole, adjuvanta vēža terapija, pretvīrusu terapija un orgānu bojājumu labošana tiks turpināts pētīt, sniedzot jaunas idejas un virzienus novatoriskai dabisko zāļu pētniecībai un attīstībai un klīnisko slimību ārstēšanai.
Shaanxi Lvke Chunyuan Biotechnology Co., Ltd.
Mūsu adrese
Huaxia Yue World, Weibin rajons, Baoji pilsēta, Shaanxi province, Ķīna
Tālruņa numurs
86-13992760792 (Greisa liu Pārdošanas menedžere)
E{0}}pasts
