Aescineir triterpenoīdu saponīna savienojumu klase, kas iegūta no zirgkastaņas (Aesculus hippocastanum), tradicionālās ķīniešu medicīnas, kaltētām, nobriedušām sēklām. Preparāti ar aescīnu kā aktīvo sastāvdaļu galvenokārt ietver nātrija aescināta liofilizētu pulveri injekcijām, nātrija aescināta linimentu, nātrija aescināta gelu un nātrija aescināta tabletes. Pašreizējās klīniskās indikācijas aescīna preparātiem ir smadzeņu tūska, traumas vai operācijas izraisīts pietūkums un slimības ar traucētu venozo atteci. Pēdējos gados nepārtraukti attīstoties pētījumiem, intravenozos aescīna preparātus tagad plaši klīniski izmanto tādu slimību ārstēšanai kā smadzeņu asiņošana un dzemdes kakla spondiloze. Ir arī ziņojumi par tā lietošanu limfodrenāžas traucējumu izraisītas tūskas ārstēšanā, un tas ir labāks, ja to lieto kopā ar citām zālēm.
1. Pretiekaisuma iedarbība un mehānismi
Aescīna pretiekaisuma iedarbība ir līdzīga deksametazona pretiekaisuma iedarbībai, taču tā darbības ilgums ir ilgāks. Tam nav būtiskas ietekmes uz liesas indeksu (SI), aizkrūts dziedzera indeksu (TI), liesas šūnu proliferācijas spēju (PS), limfocītu skaitu (LC) vai seruma audzēja nekrozes faktora- (TNF-) līmeni izmēģinājuma dzīvniekiem. aescīns būtiski nepalielina kortikosteroīdu sekrēcijas līmeni serumā, kā arī neveicina imūno šūnu apoptozi liesā un aizkrūts dziedzerī; tādēļ tā pretiekaisuma iedarbība nav atkarīga no kortikosteroīdu sekrēcijas.
Pētījumos par aescīna ietekmi uz izdzīvošanas līmeni pelēm ar lipopolisaharīdu{0}}inducētu endotoksēmiju, aescīns kavēja augstas{1}}mobilitātes grupas 1. lodziņu (HMGB1) izdalīšanos no makrofāgiem, samazināja TNF-, IL{{7}IL{1} un 6 makrofāgu līmeni. NF-κB aktivāciju un uzlaboja peļu izdzīvošanas rādītājus. Turklāt aescīna antioksidanta aktivitāte uzlabo tā pretiekaisuma spēju. aescīns var palielināt mieloperoksidāzes, superoksīda dismutāzes (SOD) un glutationa peroksidāzes (GSH-Px) aktivitāti, samazināt iekaisuma faktoru, piemēram, NO, TNF- un IL-1 līmeni serumā, palielināt glikokortikoīdu receptoru ekspresiju un darbību, ievērojami samazināt to endokrīnās sistēmas bojājumus un izdzīvošanu. laiks. Aescīna lokāla lietošana ievērojami kavē karagināna -izraisītu ķepu tūsku žurkām ar izteiktāku efektu pēc pirmapstrādes ar deksametazonu; tas var ievērojami kavēt ksilola{21}}izraisītu ausu tūsku pelēm ar labāku efektivitāti nekā deksametazons atsevišķi; tas var kavēt histamīna izraisītu ādas asinsvadu caurlaidības palielināšanos, bet ar mazāku efektivitāti nekā deksametazons; tas ievērojami kavē vates bumbiņas izraisītu subakūtu granulomatozu iekaisumu ar labāku efektivitāti nekā deksametazons. Eksperimenti liecina, ka aescīns var būtiski kavēt tādu iekaisuma faktoru kā PGE2, TNF- un IL-1 pieaugumu, un tā iedarbība var būt saistīta ar glikokortikoīdu receptoru iesaistīšanos.
aescīns var ievērojami kavēt eksudāciju iekaisuma audos un samazināt to caurlaidību, būtiski ietekmējot tūsku un bojājumus dažādos audos. Pētījumi ir apstiprinājuši, ka lielas aescīna devas var ievērojami kavēt asins-tīklenes barjeras caurlaidības palielināšanos, ko izraisa išēmija/reperfūzija žurkām, samazināt tīklenes tūsku un efektīvi kavēt tīklenes tūsku un redzes traucējumus. Aescīna un triamcinolona kombinētai lietošanai ir sinerģiska aizsargājoša iedarbība pret išēmiju/reperfūzijas bojājumiem tīklenes -barjerā; kombinācija ievērojami samazina asins-tīklenes barjeras caurlaidību pēc išēmijas, savukārt zemas-escīna vai triamcinolona devas vienatnē šādas ietekmes nav. Turklāt kombinētā lietošana var veicināt ciešā savienojuma proteīna okludīna ekspresiju, novēršot asins-tīklenes barjeras bojājumus un ievērojami uzlabojot terapeitisko efektu.
Alerģiska iekaisuma ārstēšanā eksperimenti atklāja, ka zemas -prednizona devas kombinācijā ar ārstēšanu ar aescīnu var ievērojami samazināt ķepu pietūkumu artrīta dzīvnieku modeļos, samazināt sinoviālo iekaisuma šūnu infiltrāciju, kavēt sinoviālo hiperplāziju un kaulu eroziju, samazināt TNF-, IL-1 līmeni serumā, kā arī paaugstinātas IL{1} blakusparādības, kā arī {6}. hormoni. aescīns var atkarībā no devas{13}}inhibēt ādas alerģiskas reakcijas. Eksperimenta dzīvniekiem, kuriem perorāli tika ievadīts 5 mg/kg aescīna, alerģiskas ādas reakcijas tika ievērojami nomāktas 2. dienā, ievērojami samazinot ādas apsārtumu un pietūkumu. Tās pretalerģiskā iedarbība var būt saistīta ar glikokortikoīdu receptoru ceļu. Attiecībā uz elpceļu alerģisko iekaisumu nātrija aescināts var kavēt tuklo šūnu aktivāciju un degranulāciju peles ādā, novērst šķidruma infiltrāciju audos un samazināt I tipa paaugstinātas jutības reakcijas; tas arī kavē plaušu audu iekaisumu, samazina leikocītu, eozinofilu, IL-5 un IL-13 uzkrāšanos alveolos, samazina elpceļu iekaisuma reakcijas un samazina aizkavētu I tipa paaugstinātas jutības reakciju intensitāti.
2. Pretaudzēju iedarbība un mehānismi
Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka daudzas mazas molekulas, piemēram, dažādas iekaisuma molekulas, transkripcijas faktori, adhēzijas molekulas, aktivatorproteīns 1 (AP-1), ķīmokīni, CRP, COX-2, IL, 5-lipoksigenāze (5-LOX), MMP, NF-traskriptona un3 signāla transduktorsSTATions, TNF un VEGF ir svarīga loma hronisku slimību, piemēram, iekaisuma un audzēju, attīstībā. aescīns var novērst vai aizkavēt hronisku slimību, piemēram, audzēju, rašanos, kavējot šos iekaisuma ceļus. Vairāki pamatpētījumi ir apstiprinājuši, ka aescīns var nogalināt vēža šūnas, izmantojot dažādus mehānismus.
2.1. Ķīmijterapijas zāļu sinerģiska pretvēža iedarbība
Pētījumos atklāts, ka aescīns var uzlabot ķīmijterapijas zāļu pretvēža iedarbību un mainīt vairāku zāļu rezistenci. aescīns var palielināt vēža šūnu jutību pret citokīniem un ķīmijterapijas zālēm, izraisīt šūnu cikla apstāšanos, veicināt apoptozi aizkuņģa dziedzera vēža šūnās, pastiprināt gemcitabīna augšanu{1}}inhibējošo iedarbību uz aizkuņģa dziedzera vēža šūnām un efektīvi kavēt vēža šūnu proliferāciju un invāziju. Tās mehānisms var būt saistīts ar NF-κB aktivācijas un tā regulēto gēnu produktu inhibīciju. aescīns var arī uzlabot ķīmijterapijas zāļu efektivitāti pret ekstrahepatisku holangiokarcinomu, izmantojot glikogēna sintāzes kināzes-3/-katenīna (GSK3/-katenīna) ceļu un apvēršot P-glikoproteīnu atkarīgo vairāku zāļu rezistenci.
2.2. Audzēja šūnu cikla apstāšanās un apoptozes indukcija Aescīns var palielināt reaktīvo skābekļa sugu veidošanos, samazināt mitohondriju membrānas potenciālu un palielināt citohroma C izdalīšanos, tādējādi izraisot apoptozi urīnpūšļa vēža šūnās un kavējot urīnpūšļa audzēja augšanu. Turklāt tas var bloķēt STAT3 signalizācijas ceļu, inhibēt augšpus JAK1 un JAK2 aktivāciju, pazemināt STAT3-regulētos gēnu produktus, piemēram, ciklīna D1, B-šūnu limfomas/leikēmijas-2 gēnu (Bcl-2), B-šūnu limfomu/leu. (Bcl-XL), survivīns, mieloleikozes gēns-1 (Mcl-1) un VEGF, veicina poli(ADP-ribozes) polimerāzes (PARP) šķelšanos, kavē primāro aknu vēža šūnu proliferāciju un veicina vēža šūnu apoptozi. aescīns var izraisīt apoptozi holangiokarcinomas šūnās, izmantojot tādus mehānismus kā traucējot šūnu ciklu un mitohondriju kaspāzes atkarīgos ceļus, palielinot Bax / Bcl-2 attiecību un uzlabojot reaktīvo skābekļa sugu aktivitāti. aescīns var apturēt G2-M fāzes pāreju, palielināt vēža šūnu agregāciju pirmsG1 fāzē un aneksīna V saistīšanos, aktivizēt kaspāzi-9/3, palielināt PARP šķelšanās un Bax proteīna līmeni un samazināt anti-apoptotisko proteīnu, piemēram, Bcl-2, apoptozi inhibējošo proteīnu un survivīna līmeni. Tas var arī izraisīt reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos, izraisot patoloģisku mitohondriju membrānas potenciālu un galu galā izraisot apoptozi cilvēka nieru šūnu karcinomas šūnās.
2.3. Audzēja angioģenēzes inhibīcija Nātrija aescīns var inhibēt endotēlija šūnu proliferāciju un migrāciju, nomākt endotēlija šūnu dzīvotspēju un izraisīt endotēlija šūnu apoptozi. Tās anti-angiogēnais efekts, iespējams, ir saistīts ar tā tiešu iedarbību uz endotēlija šūnām. Endotēlija šūnās aescīns var efektīvi inducēt holesterīna sintēzi, izraisot aktīna citoskeleta integritātes samazināšanos. Šīs izmaiņas ievērojami samazina šūnu reakciju uz TNF- stimulāciju, samazina šūnu migrāciju, samazina monoslāņu endotēlija šūnu caurlaidību un kavē NF-κB signālu ceļa transkripciju, tādējādi samazinot TNF- -inducēto efektorolbaltumvielu ekspresiju.
2.4. Audzēju invāzijas un metastāžu kavēšana Aescīnam ir inhibējoša iedarbība uz dažādu vēža šūnu, tostarp trīskāršā-negatīvā krūts vēža, invāziju un metastāzes. aescīns var kavēt melanomas šūnu invāziju un metastāzes, ievērojami samazināt fosforilētās ārpusšūnu signāla-regulētās kināzes (p-ERK) ekspresiju un kavēt NF-κB un kodola transkripcijas faktora κB represora (IκB) ekspresiju. Makrofāgu ķīmokīna liganda 16 (CXCL16) eksogēna papildināšana var samazināt aescīna inhibējošo iedarbību uz vēža šūnu migrāciju. aescīns var kavēt fokālās adhēzijas kināzes (FAK)/serīna/treonīna proteīnkināzes (Akt) fosforilēšanos, samazināt CXC-tipa ķīmokīna receptora 6 (CXCR6)/CXCL16 aktivāciju, samazināt CXCL16 ekspresijas līmeni un inhibēt CXCL16 ekspresiju, ko izraisa}TM{{X16. sCXCL16 sekrēciju, galu galā kavējot kuņģa adenokarcinomas AGS šūnu migrāciju un invāziju.
3. Neiroprotektīva iedarbība: aescīns var arī noņemt skābekļa brīvos radikāļus, aizsargāt išēmiskus/reperfūzijas{1}}bojātos nervu audus un veicināt to funkcionālo atjaunošanos. Nātrija aescīns kopā ar pamata fibroblastu augšanas faktoru var palielināt Bcl-2 ekspresiju, inhibēt neironu apoptozi, samazināt neironu, nervu aksonu un mielīna apvalku bojājumus, veicināt funkcionālo atjaunošanos pēc muguras smadzeņu traumas, uzlabot kustību funkciju un sinerģisku aizsargājošu efektu pret muguras smadzeņu nervu bojājumiem. aescīns var samazināt TNF-, MMP-9, COX-2 un prostaglandīna E2 (PGE2) līmeni, uzlabot asins-smadzeņu barjeras caurlaidību, samazināt smadzeņu tūsku un labi ārstnieciski iedarboties uz smadzeņu tūsku pelēm ar akūtu saindēšanos ar dimetoātu.
4. Kuņģa-zarnu trakta aizsargājoša iedarbība: aescīns var kavēt kuņģa skābes sekrēciju un aizsargāt gremošanas trakta gļotādu. Tas var inhibēt H+/K+ ATPāzi, samazināt kuņģa skābes sekrēciju, palielināt SOD, katalāzes (CAT) un GSH-Px aktivitātes, paaugstināt TNF-, P-selektīna un asinsvadu šūnu adhēzijas molekulas-1 (VCAM-1) līmeni kuņģa gļotādās un aizsargāt gļotādas audus. Li et al. atklāja, ka aescīns var palielināt saspringtā savienojuma proteīna claudin-5 ekspresiju, samazināt endotoksīnu izraisītus aknu bojājumus un zarnu gļotādas bojājumus, kā arī atvieglot zarnu epitēlija barjeras disfunkciju.
Turklāt aescīns var paātrināt kuņģa-zarnu trakta kustīgumu, veicināt kuņģa-zarnu trakta tranzītu un samazināt pēcoperācijas saķeres. Matsuda et al. atklāja, ka aescīns var paātrināt kuņģa-zarnu trakta kustīgumu pelēm. Mehānisms var ietvert serotonīna (5-HT) sintēzes stimulēšanu, mijiedarbību ar 5-HT2 receptoriem, izraisot palielinātu NO un endogēno prostaglandīnu (PG) izdalīšanos. aescīns var mazināt pēcoperācijas zarnu saķeres, kavēt akūtu iekaisumu, samazināt palielinātu asinsvadu caurlaidību, atjaunot zarnu kustīgumu, paātrināt kuņģa-zarnu trakta tranzītu, kavēt granulomu veidošanos, kavēt adhēzijas veidošanos un veicināt motoro funkciju atjaunošanos.
5. Pretsāpju, pretvīrusu, enerģijas vielmaiņu regulējoša un asinsvadu tonusa uzlabojoša iedarbība: intratekāla aescīna injekcija var bloķēt formaldehīda-izraisītu hiperalgēziju, kavēt formaldehīda-inducētu c-fos un fosforilētā p38 palielināšanos, aktivizēt PK8p8 mitogēna-proteīna samazināšanos. iekaisuma sāpes un nociceptīvas sajūtas muguras smadzeņu mugurējā ragā, kā arī kavē ar sāpēm saistītu uzvedību. aescīna atvasinājumi ievērojami inhibē cūku epidēmiskās caurejas vīrusu, samazinot tā vīrusa replikācijas aktivitāti un uzrādot zemu citotoksicitāti. aescīnam piemīt laba inhibējoša un pat iznīcinoša iedarbība pret 1. tipa herpes simplex vīrusu (HSV-1), kā arī apvalkotiem negatīviem-sense RNS vīrusiem un apvalkotiem pozitīviem-sense RNS vīrusiem (piemēram, tropu drudža 2. tipa vīrusu). Tomēr tas neietekmē DNS vīrusus bez apvalka (piemēram, adenovīrusu-5), tādējādi tam ir plašs pretvīrusu spektrs.
aescīns var kavēt kuņģa iztukšošanos, glikozes transportēšanu no kuņģa uz tievo zarnu un tievās zarnas suku robežās, tādējādi aizkavējot glikozes uzsūkšanos, bet tas nepazemina glikozes līmeni asinīs. Tas var arī paaugstināt insulīna līmeni serumā, palielināt glikozes izmantošanu insulīna{1}}jutīgos audos un samazināt glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs, ko izraisa augsta-tauku diēta. Tas var pazemināt leptīna līmeni serumā, regulēt pārtikas uzņemšanu un enerģijas metabolismu, izmantojot centrālos un perifēros specifiskos receptoru ceļus, samazināt apetīti un palielināt enerģijas metabolisma ātrumu. Pazeminot brīvā tiroksīna (FT4) līmeni un paaugstinot trijodtironīna (T3) līmeni cilvēkiem, kuri ievēro diētu ar augstu-tauku saturu, tas samazina ATP sintēzi un palielina ATP patēriņu no vairogdziedzera hormoniem atkarīgos procesos, lai nodrošinātu enerģiju, tādējādi kontrolējot svaru. Turklāt tas var paaugstināt augsta-blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABL-C) līmeni, bet neietekmē zema-blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBL-C) un triglicerīdu metabolismu serumā.
aescīns būtiski mazina sēklinieku tūsku, ko žurkām izraisa varikoceļa. Tas var ievērojami samazināt polimorfonukleāro leikocītu blīvumu slimajos sēklinieku audos, ievērojami palielināt spermatozoīdu skaitu un galu galā novērst varikoceles izraisītos sēklinieku bojājumus. Tas var uzlabot ekstracelulāro Ca2+-atkarīgo vēnu kontrakciju un tādējādi palielināt venozo tonusu, taču tas traucē endogēno vazokonstriktoru, piemēram, -adrenerģisko receptoru agonistu un angiotenzīna II (Ang II) receptoru agonistu, darbību, kā arī membrānas depolarizācijas izraisīto vazokonstrikciju. Tādēļ ilgstošas lietošanas efektivitāte pacientiem ar varikoceli var nebūt ideāla.
